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微流控技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展

更新時(shí)間:2022-08-08點(diǎn)擊次數(shù):1286

一、概述


微流控技術(shù)是對(duì)微量流體的精確操控的技術(shù)手段,尤其是指在亞毫米尺寸級(jí)別上。微流控技術(shù)滿足了體外診斷對(duì)于少量液體的連續(xù)操控以使其順序發(fā)生生化反應(yīng)并得出最終檢測(cè)結(jié)果的需求。


把傳統(tǒng)的體外診斷設(shè)備做小,以實(shí)現(xiàn)POCT級(jí)別的檢測(cè),常見(jiàn)的方式就是側(cè)向?qū)游?。雖然此類產(chǎn)品操作簡(jiǎn)單,但側(cè)向?qū)游鲎饔貌荒?模擬基于實(shí)驗(yàn)室的多步驟分析過(guò)程,而這些步驟對(duì)于產(chǎn)生高重復(fù)性、定量和高靈敏度的結(jié)果至關(guān)重要。在過(guò)去幾十年里,業(yè)界一直對(duì)改善側(cè)向?qū)游龅男阅芎芨信d趣,但到目前為止還沒(méi)有取得重大進(jìn)展。當(dāng)然,疫情下,由于一些國(guó)家沒(méi)有足夠的條件來(lái)開(kāi)展核酸檢測(cè),也讓簡(jiǎn)單易用的免疫層析再次火爆。國(guó)內(nèi)不少IVD企業(yè)抓住機(jī)遇,產(chǎn)品出海并大賺特賺。


下面將分別展現(xiàn)IVD各個(gè)領(lǐng)域運(yùn)用微流控技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品,也聊一聊筆者對(duì)于這些產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)。



二、微流控生化檢測(cè)



在生化檢測(cè)領(lǐng)域,產(chǎn)品是Abaxis的Piccolo Xpress™即時(shí)生化檢測(cè)儀,也就是大家所熟知的離心生化盤。Abaxis于2018年5月被碩騰收購(gòu)。


國(guó)內(nèi)多家公司有類似產(chǎn)品,比如天津微納芯,成都斯瑪特,廣州萬(wàn)孚生物,北京博奧生物,蘇州含光微納,紹興普施康,武漢芯生,深圳錦瑞等等。說(shuō)是類似,是因?yàn)閲?guó)內(nèi)一些離心生化盤還是有些區(qū)別:1. Abaxis是預(yù)置了一個(gè)稀釋液,所以只需要加樣本。國(guó)內(nèi)有些產(chǎn)品直接舍去了稀釋液的預(yù)置,需要加樣的同時(shí)也要加入稀釋液;2. Abaxis本身是采用超聲焊接工藝實(shí)現(xiàn)的微流控芯片的封裝。在國(guó)內(nèi),大家更傾向于采用膠粘工藝??赡艹暫附庸に囎龇€(wěn)定還是比較難的,而且超聲焊接本身工藝的過(guò)程檢驗(yàn)也是非常困難。



含光微納



吊詭的是,這些公司里,有的雖然產(chǎn)品拿到了注冊(cè)證,但還是主要銷往動(dòng)物診斷市場(chǎng)。阻礙離心生化盤在人醫(yī)市場(chǎng)大展拳腳的最大問(wèn)題還是耗材成本。雖然離心生化盤可以實(shí)現(xiàn)單樣本多指標(biāo)檢測(cè),但是綜合耗材物料成本也在10-20人民幣之間。而傳統(tǒng)的生化分析儀的主要耗材只有試劑,其成本優(yōu)勢(shì)明顯。


生化檢測(cè)領(lǐng)域,離心生化盤能一統(tǒng)江山也是有其內(nèi)在邏輯的。與其他微流控技術(shù)的實(shí)現(xiàn)比起來(lái),離心微流控只需要一個(gè)主體注塑組件,只需要一次封接。所以其可制造性強(qiáng),成本可控。此外,離心微流控盤片上無(wú)處不在的離心力能順利地實(shí)現(xiàn)多反應(yīng)腔的并行反應(yīng),體現(xiàn)在產(chǎn)品上就是單樣本多指標(biāo)檢測(cè)。



三、微流控免疫診斷



首先聊聊微流控技術(shù)在免疫熒光中的應(yīng)用。說(shuō)微流控免疫熒光就不得不說(shuō)Alere的Triage了。該產(chǎn)品在免疫層析的基礎(chǔ)上,對(duì)硝化纖維紙做了親疏水性的處理,使液體只沿著親水性管道擴(kuò)散。對(duì)比傳統(tǒng)的免疫層析的*不受約束的側(cè)向流動(dòng),該產(chǎn)品液體流動(dòng)控制能力更強(qiáng),其檢測(cè)性能就更優(yōu)秀一些。國(guó)內(nèi)深圳微點(diǎn),蘇州含光微納等均有類似產(chǎn)品。


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Alere Triage



也有一些廠家利用非紙基微流控(paper microfluidics)技術(shù)實(shí)現(xiàn)免疫多聯(lián)檢。其中最典型的是Lumira Dx家的產(chǎn)品,該公司曾借東風(fēng)以50億美元的估值在納斯達(dá)克上市,轟動(dòng)一時(shí)。


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Lumira Dx




國(guó)內(nèi)做微流控免疫多聯(lián)檢的,筆者知道的有石家莊禾柏和成都微康。兩家公司都很默契地選擇了離心微流控平臺(tái)來(lái)做。最主要的原因還是在于,離心盤上離心力無(wú)處不在,很容易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)試劑的等量分發(fā)以及并行的反應(yīng),最終實(shí)現(xiàn)多個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)。而且一樣的,離心微流控相對(duì)制造工藝簡(jiǎn)單,成本可控。


對(duì)于傳統(tǒng)的化學(xué)發(fā)光領(lǐng)域,也有一些公司嘗試用微流控實(shí)現(xiàn)其小型化和全自動(dòng)化。最典型的代表是深圳的華邁興微和紹興的普施康。普施康的微流控化學(xué)發(fā)光方案很有特色,微流控芯片只是個(gè)反應(yīng)容器,本身只是個(gè)一類備案產(chǎn)品?;瘜W(xué)發(fā)光試劑是獨(dú)立拿的注冊(cè)證。試劑在使用的時(shí)候,由機(jī)器內(nèi)部的機(jī)械臂現(xiàn)場(chǎng)自動(dòng)加樣。但是從結(jié)果的角度上來(lái)看,當(dāng)前普施康主要推的產(chǎn)品還是離心微流控凝血。


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華邁興微



筆者以為,微流控做化學(xué)發(fā)光是有很大的挑戰(zhàn)性的。首先,化學(xué)發(fā)光講究定量,而微流控中定量實(shí)現(xiàn)起來(lái)是很難的。想定量檢測(cè),以下三點(diǎn)缺一不可:1.參與反應(yīng)的液體試劑要能準(zhǔn)確定量;2.液體在微流控芯片中的流動(dòng)可控性很強(qiáng),管道和腔室不能有死角,最終不能有反應(yīng)液體殘留;3.反應(yīng)要充分。我們知道在微流控領(lǐng)域,微量液體的流動(dòng)是以層流為主的,要想反應(yīng)充分就要在微小管道和腔室內(nèi)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)液體的充分混勻,這在層流為主的微流控芯片內(nèi)部頗具挑戰(zhàn)性。其次,化學(xué)發(fā)光本身可以通過(guò)小機(jī)械臂的方式實(shí)現(xiàn)其全自動(dòng)化,比如深圳天深醫(yī)療的方案。相比于天深的方案,微流控化學(xué)發(fā)光產(chǎn)品在耗材成本上就劣勢(shì)明顯。想規(guī)避這一問(wèn)題,就最好做成微流控化學(xué)發(fā)光多聯(lián)檢,但是當(dāng)前這類產(chǎn)品也并不多見(jiàn)。


順便也聊聊東莞博識(shí)的微流控磁敏免疫產(chǎn)品m16,此款產(chǎn)品用微流控技術(shù)及巨磁阻效應(yīng)實(shí)現(xiàn)了全自動(dòng)的免疫多聯(lián)檢,是具有突破性創(chuàng)新的產(chǎn)品。但實(shí)際市場(chǎng)反響也不太及預(yù)期。筆者以為,可能原因有兩點(diǎn):1.巨磁阻效應(yīng)應(yīng)用在免疫診斷中產(chǎn)品畢竟比較少,本身技術(shù)打磨、做到穩(wěn)定可靠還是需要一定的時(shí)間沉淀;2.因?yàn)榫薮抛栊?yīng)的應(yīng)用,m16的微流控耗材是集成了塑料和金屬兩大類材料。這就導(dǎo)致微流控耗材加工工藝復(fù)雜,耗材量產(chǎn)難度較大,且比較難控制好成本。




m16磁敏免疫分析儀



四、微流控核酸檢測(cè)



微流控全自動(dòng)核酸檢測(cè)被一些自媒體稱之為IVD當(dāng)前最卷的賽道是有一些道理的。筆者2018年開(kāi)始做這個(gè)方向的時(shí)候,很多人對(duì)于核酸檢測(cè)還不太熟悉。現(xiàn)在疫情直接催熟了整個(gè)市場(chǎng),再加上賽沛GeneXpert和生物梅里埃的FilmArray的驚人銷售額,讓大家紛紛在此領(lǐng)域布局。當(dāng)然,讓不少IVD企業(yè)也有資金實(shí)力去布局新的產(chǎn)品。


從底層邏輯上講,核酸檢測(cè)當(dāng)前也確實(shí)是亟需取得新突破。當(dāng)前的核酸檢測(cè),一是為了規(guī)避氣溶膠污染和樣本交叉污染,需要在標(biāo)準(zhǔn)的PCR實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行;二是需要持有PCR上崗證的專業(yè)操作人員來(lái)進(jìn)行檢測(cè)??偠灾?dāng)前核酸檢測(cè)由于污染問(wèn)題和全自動(dòng)化問(wèn)題沒(méi)有*得到解決,所以其對(duì)于實(shí)驗(yàn)室場(chǎng)地和人員都有要求。


微流控全自動(dòng)核酸檢測(cè)產(chǎn)品,諸如GeneXpert和FilmArray,在一個(gè)密閉的微流控卡盒里進(jìn)行核酸檢測(cè)的全流程,且整個(gè)檢測(cè)與環(huán)境基本*隔絕,就不再擔(dān)心氣溶膠污染。此外,一個(gè)卡盒只能檢測(cè)一個(gè)樣本,也基本杜絕了樣本交叉污染。所以這類產(chǎn)品使得核酸檢測(cè)*擺脫了對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)PCR實(shí)驗(yàn)室的依賴。又由于GeneXpert和FilmArray基本實(shí)現(xiàn)了“smaple-to-answer"近乎傻瓜式的操作,所以普通醫(yī)護(hù)人員稍加培訓(xùn),就能掌握該產(chǎn)品的使用。也大大降低了對(duì)于專業(yè)操作人員的需求。




GeneXpert



FilmArray


說(shuō)到這里,可能大家會(huì)有一個(gè)疑問(wèn):核酸檢測(cè)的全自動(dòng)化是否一定要依賴于微流控技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)?肯定不是。


實(shí)現(xiàn)核酸檢測(cè)的全自動(dòng)化大致有兩條路徑,第一條是機(jī)械臂工作站。


我們知道全自動(dòng)核酸提取儀和標(biāo)準(zhǔn)的QPCR儀已經(jīng)非常成熟了,那為何遲遲不能把這兩個(gè)產(chǎn)品連起來(lái)變成一個(gè)全自動(dòng)的工作站呢?這里最大的問(wèn)題還是氣溶膠污染。在標(biāo)準(zhǔn)的PCR實(shí)驗(yàn)室里,提取和擴(kuò)增一定是在兩個(gè)房間里進(jìn)行,而且擴(kuò)增間是負(fù)壓環(huán)境。這是因?yàn)殛?yáng)性樣本PCR反應(yīng)后期,PCR反應(yīng)管里的靶基因片段濃度非常高,而PCR反應(yīng)的變性溫度又是九十多度。這時(shí)候,一旦PCR反應(yīng)管有漏氣,靶基因片段就會(huì)隨著水蒸氣擴(kuò)增到整個(gè)空氣中,形成DNA氣溶膠污染。于是整個(gè)房間里彌散著靶基因片段。擴(kuò)增間負(fù)壓是為了保證即使在這種情況下,氣溶膠也被困在了PCR擴(kuò)增間,不會(huì)擴(kuò)散到提取部分。要知道,當(dāng)前的核酸提取,不管是手工操作還是全自動(dòng)核酸提取儀,對(duì)應(yīng)的提取試劑都是要與周圍空氣充分接觸的。所以要把全自動(dòng)核酸提取儀和PCR擴(kuò)增儀連起來(lái)變成一個(gè)全自動(dòng)的工作站可不是一件簡(jiǎn)單的事情。


對(duì)于上述問(wèn)題,筆者看過(guò)很多的解決方案。從羅氏到安圖生物,從仁度、伯杰到杭州博日、成都翰辰光翼、廣州和實(shí)等等。大部分實(shí)現(xiàn)方案就是分艙:提取在儀器的一個(gè)密封艙,擴(kuò)增在另一個(gè)密封艙,并且擴(kuò)增艙也是負(fù)壓。相當(dāng)于把標(biāo)準(zhǔn)的PCR實(shí)驗(yàn)室的部分功能搬到了一臺(tái)機(jī)器上來(lái)。而且為了規(guī)避氣溶膠污染,往往還增加了很多措施:采用低溫的等溫?cái)U(kuò)增,靠固態(tài)石蠟密封擴(kuò)增管(上海仁度);擴(kuò)增管傳遞到擴(kuò)增艙之前直接用一層塑料薄膜熱封,確保PCR擴(kuò)增過(guò)程中不會(huì)泄露氣溶膠(瀚辰光翼)等等。此外,還有一些標(biāo)配措施:UV光照,氣溶膠過(guò)濾膜等等。


整體來(lái)看,相比于微流控的實(shí)現(xiàn)方案,機(jī)械臂全自動(dòng)核酸檢測(cè)工作站一般設(shè)備比較大,更講究的是樣本檢測(cè)通量高,也更適合多樣本少指標(biāo)檢測(cè)的應(yīng)用場(chǎng)景。


在POCT級(jí)別的全自動(dòng)核酸檢測(cè)系統(tǒng)領(lǐng)域,我們當(dāng)前見(jiàn)到的產(chǎn)品絕大多數(shù)都是基于微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。大家可以看看下面的這些投資并購(gòu)案例:


1、201696日,丹納赫公司宣布計(jì)劃以40億美元收購(gòu)微流控分子診斷產(chǎn)品GeneXpert的母公司Cepheid2020GeneXpert銷售額近20億美元。2021GeneXpert銷售額38億美元。


2、生物梅里埃2013年9月宣布以4.5億美元收購(gòu)微流控分子診斷產(chǎn)品FilmArray的母公司BioFire;2020年FilmArray銷售額突破10億歐元。


3、羅氏2014年4月宣布以4.5億美元收購(gòu)微流控分子診斷產(chǎn)品cobas Liat的母公司Iquum。2021年3月15日,羅氏(Roche)與GenMark Diagnostics共同宣布,雙方已就總交易價(jià)值約18億美元現(xiàn)金收購(gòu)后者事宜達(dá)成最終并購(gòu)協(xié)議。


4、2018年3月賽默飛收購(gòu)Integen X,該公司主要產(chǎn)品為微流控分子診斷設(shè)備Rapid HIT。2021年1月,賽默飛宣布以約5.5億美元收購(gòu)Mesa Biotech。


5、2018年2月凱杰宣布以1.91億美元收購(gòu)西班牙的傳染病診斷公司Stat-Dx,該公司主要產(chǎn)品為微流控分子診斷設(shè)備DiagCORE。


6、2016年的12月,萬(wàn)孚生物以約合1.25億元人民幣持有了微流控分子診斷公司Atlas Genetics13.63%的股權(quán)。


7、2018年9月,萬(wàn)孚生物宣布與微流控分子診斷公司Biocartis組建中國(guó)合資公司,注冊(cè)資本1400萬(wàn)歐元,萬(wàn)孚持有50%股權(quán)。


8、安圖生物于2018年12月15日與芬蘭微流控分子診斷公司Mobidiag Oy簽署股權(quán)認(rèn)購(gòu)協(xié)議,出資約1000萬(wàn)歐元認(rèn)購(gòu)Mobidiag 約10.12%股權(quán)。2021年4月豪洛捷宣布以約8億美元價(jià)格收購(gòu)Mobidiag。


近兩年,筆者也見(jiàn)到了一些使用小機(jī)械臂實(shí)現(xiàn)核酸檢測(cè)全自動(dòng)的小設(shè)備。而且尤為震驚的是,有的小設(shè)備竟然堂而皇之地把開(kāi)放式提取和擴(kuò)增集成在一個(gè)小空間里,然后大書特書自己的避免氣溶膠污染的措施如何有效。這里筆者就理解不了了:這些避免氣溶膠污染的措施如果真的像聲稱的那么有效,那么當(dāng)前的核酸檢測(cè)要PCR實(shí)驗(yàn)室做什么?這么明顯的方案,賽沛和BioFire就想不到么?它們還非要去折騰明顯更難實(shí)現(xiàn)且成本更高的GeneXpert和FilmArray。


筆者一直以為,做微流控全自動(dòng)核酸檢測(cè)產(chǎn)品就老老實(shí)實(shí)的做全提取,老老實(shí)實(shí)采用QPCR才能保證產(chǎn)品的性能。國(guó)外的我們耳熟能詳?shù)母?jìng)品基本都是這個(gè)邏輯。但是國(guó)內(nèi)也有不少?gòu)S家綜合考慮產(chǎn)品的研發(fā)周期,產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)難度,還是采取了一步法提取和恒溫?cái)U(kuò)增。一步法提取和恒溫?cái)U(kuò)增削弱了產(chǎn)品的檢測(cè)性能,但在某些應(yīng)用場(chǎng)景上也還是有一些市場(chǎng)機(jī)會(huì)。


此外,像FilmArray,diagCORE這類產(chǎn)品,除了微流控全自動(dòng)核酸檢測(cè)產(chǎn)品的屬性以外,還自帶多重QPCR的屬性(多擴(kuò)增腔室實(shí)現(xiàn)超多重)。這類產(chǎn)品在危急重癥感染診斷領(lǐng)域?qū)l(fā)揮優(yōu)勢(shì)。


當(dāng)下,疫情在國(guó)外市場(chǎng)也催生了一大波家用核酸自檢產(chǎn)品。這類應(yīng)用場(chǎng)景下,怎么對(duì)普通家庭用戶做好市場(chǎng)教育(讓他們相信雖然核酸自檢的東西貴且不好用,但比膠體金試紙條準(zhǔn)),怎么降低產(chǎn)品的成本的情況下兼顧產(chǎn)品的性能(要成本低,所以要恒溫?cái)U(kuò)增、一步法提取,但也要追求檢測(cè)的準(zhǔn)確度)等等,也都是難題。在中國(guó),對(duì)于核酸家用自檢產(chǎn)品,可能最大的挑戰(zhàn)還是在于監(jiān)管政策。



五、最后



當(dāng)前基于微流控技術(shù)的體外診斷產(chǎn)品已經(jīng)全面開(kāi)花,除了上述傳統(tǒng)的生化、免疫、分子領(lǐng)域外,在血?dú)猓ㄑ排嗟膇STAT、理邦、萬(wàn)孚等)、凝血(普施康)、血球(創(chuàng)懷醫(yī)療)、數(shù)字PCR、癌癥早篩(CTC、ctDNA、外泌體)、單分子免疫、單細(xì)胞測(cè)序等也都有產(chǎn)品呈現(xiàn)。后面有機(jī)會(huì)再展開(kāi)論述。



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